Metaboliten von Nandrolon-Phenylpropionat: wie der Körper das Präparat abbaut

Nach der Injektion von Nandrolon-Phenylpropionat setzt im Körper eine Kette enzymatischer Umwandlungen ein: Zuerst wird der Ester abgespalten, dann verändert sich das Nandrolon selbst in den Geweben und der Leber, und am Ende werden seine Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Die Redaktion erklärt, welche Metaboliten genau entstehen, worin sich der Nandrolon-Stoffwechsel vom Testosteron-Stoffwechsel unterscheidet und warum gerade diese Moleküle zentral für die Antidopingkontrolle wurden.

Erster Schritt: Esterhydrolyse

Nandrolon-Phenylpropionat ist ein Prodrug. Das Estermolekül selbst ist nur eine Transportform: Es verbleibt nach der intramuskulären Injektion im Öldepot und geht allmählich ins Blut über. Bereits im Blutstrom und in den Geweben spalten unspezifische Esterase-Enzyme den Phenylpropionsäurerest ab und setzen das aktive Nandrolon (19-Nortestosteron) frei.

Die Geschwindigkeit dieses Prozesses bestimmt weniger die Aktivität der Esterasen als die Geschwindigkeit, mit der der Ester das Depot verlässt. Phenylpropionat hat einen kürzeren und weniger lipophilen „Schwanz“ als Decanoat, weshalb es schneller freigesetzt wird. Dadurch steigt die Nandrolonkonzentration im Blut nach der Gabe von Phenylpropionat schneller an, sinkt aber auch früher als nach Decanoat.

Die abgespaltene Phenylpropionsäure hat keine hormonelle Aktivität. Sie wird in die üblichen Stoffwechselwege organischer Säuren eingeschleust und aus dem Körper ausgeschieden. Alle hormonellen Wirkungen des Präparats gehören also dem Nandrolon selbst und den Produkten seines weiteren Stoffwechsels.

Wichtig ist, dass der Ester nicht ändert, wozu sich das Nandrolon danach umwandelt. Unabhängig von der Form — Phenylpropionat, Decanoat oder ein anderer Ester — werden im Urin dieselben Metaboliten nachgewiesen. Der Unterschied zwischen den Estern liegt nur in der Dynamik: wie schnell sie auftauchen und wie lange sie nachweisbar sind.

Gewebestoffwechsel: DHN und Östradiol

Nandrolon unterscheidet sich von Testosteron nur durch das Fehlen der Methylgruppe in Position 19. Dieser kleine Unterschied verändert sein Schicksal in den Geweben grundlegend. In Haut, Haarfollikeln und Prostata wird Testosteron unter Wirkung der 5-Alpha-Reduktase zu Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt, das die Androgenrezeptoren stärker aktiviert. Nandrolon ist ebenfalls ein Substrat dieses Enzyms, doch das Ergebnis ist umgekehrt.

Das Produkt der 5-Alpha-Reduktion von Nandrolon — 5α-Dihydronandrolon (DHN) — bindet schwächer an die Androgenrezeptoren als das Ausgangsmolekül. Genau damit erklären Pharmakologen die relativ geringere androgene Aktivität von Nandrolon in Geweben mit hoher 5-Alpha-Reduktase-Aktivität im Vergleich zu seiner anabolen Wirkung in den Muskeln, wo dieses Enzym kaum vorhanden ist (Kicman, 2008).

Der zweite Gewebeweg ist die Aromatisierung. Nandrolon kann unter Wirkung der Aromatase zu Östradiol umgewandelt werden, allerdings laut pharmakologischen Übersichten deutlich weniger effizient als Testosteron. Zugleich hat Nandrolon selbst eine Affinität zu den Progesteronrezeptoren, weshalb ein Teil seiner „östrogenähnlichen“ Nebenwirkungen tatsächlich mit einer progestagenen Aktivität zusammenhängen kann.

Diese Besonderheiten erklären, warum sich das Nebenwirkungsprofil von Nandrolon vom Testosteron unterscheidet: geringerer Einfluss auf Haut und Prostata durch das schwache DHN, aber eine ausgeprägte Unterdrückung der Hormonachse und spezifische, mit den Progesteronrezeptoren verbundene Effekte.

Die Leber: die Hauptmetaboliten

Der Hauptteil des Nandrolons wird in der Leber abgebaut. Zunächst oxidiert das Enzym 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase es zu 19-Norandrostendion. Danach erfolgt die Reduktion der Doppelbindung im Ring A und der Ketogruppe in Position 3, wodurch zwei Hauptmoleküle entstehen: 19-Norandrosteron (19-NA) und 19-Noretiocholanolon (19-NE). Außerdem entsteht eine geringere Menge 19-Norepiandrosteron.

Danach folgt die zweite Phase des Stoffwechsels — die Konjugation. Die Metaboliten binden Glucuronsäure (Glucuronidierung) oder, in geringerem Maße, eine Sulfatgruppe an sich. Die konjugierten Moleküle lösen sich gut in Wasser und werden daher leicht über die Nieren ausgeschieden. Genau in dieser Form findet man sie im Urin.

Das Verhältnis zwischen 19-NA und 19-NE hängt von der Enzymaktivität der jeweiligen Person, der Zeit nach der Gabe und der Anwendungsart ab. Daher beurteilen Labore nicht nur das Vorhandensein der Metaboliten, sondern auch ihre Verhältnisse und Dynamik.

Ausscheidung und Nachweis in Proben

Die Nandrolon-Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Die Dauer ihres Nachweises hängt vom Ester, der Dosis, der Anwendungsdauer, der Empfindlichkeit der Methoden und dem individuellen Stoffwechsel ab. Für lange Ester wie Decanoat ist in der Literatur ein Nachweis über lange Zeiträume beschrieben; Phenylpropionat wird wegen der schnelleren Freisetzung meist früher ausgeschieden, doch die genauen Zeiten lassen sich bei einer einzelnen Person nicht vorhersagen.

Antidoping-Labore setzen Gas- und Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie ein. Für die 19-Norsteroide hat die WADA ein eigenes technisches Dokument (TD NA) erstellt, das die Schwellenkonzentration von 19-Norandrosteron im Urin und die Regeln zur Bestätigung des Ergebnisses festlegt.

Wenn die 19-NA-Konzentration in einem Bereich liegt, in dem ein endogener Ursprung möglich ist, wird die Isotopen-Massenspektrometrie (GC-C-IRMS) angewandt. Diese Methode analysiert das Verhältnis der Kohlenstoffisotope 13C/12C: Synthetische Steroide, die aus pflanzlichem Rohstoff hergestellt werden, haben eine andere isotopische „Signatur“ als vom menschlichen Körper synthetisierte Hormone.

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Gerade die Kombination aus Schwellenkonzentration und Isotopenanalyse erlaubt es, exogenes Nandrolon vom natürlichen Hintergrund zu unterscheiden. Dieser Ansatz wurde nach einer Reihe umstrittener Fälle Ende der 1990er- und Anfang der 2000er-Jahre zum Standard, als die Frage der endogenen Bildung der Metaboliten aufkam.

Endogenes Nandrolon und Quellen der Verwirrung

Der menschliche Körper kann selbst winzige Mengen an 19-Norsteroiden als Nebenprodukte der Östrogensynthese bilden. Bei den meisten Menschen ist ihre Konzentration sehr niedrig, doch in einzelnen Situationen steigt sie an. Der Überblick von Bricout und Wright (2004) analysiert diese Quellen ausführlich.

• Schwangerschaft:Bei schwangeren Frauen kann die 19-NA-Konzentration im Urin auf natürlichem Weg ansteigen.
• Norethisteron:Dieses Gestagen, das in einigen Verhütungsmitteln enthalten ist, wird teilweise zu 19-NA verstoffwechselt; das technische Dokument der WADA berücksichtigt diese Situation.
• Ernährung:Es sind Fälle eines Anstiegs der Metaboliten nach dem Verzehr von Innereien unkastrierter Eber beschrieben.
• Verunreinigte Nahrungsergänzungen:Prohormone (19-Norandrostendion, 19-Norandrostendiol) werden im Körper zu denselben Metaboliten umgewandelt.

Der letzte Punkt hat praktische Bedeutung für alle, die Nahrungsergänzungen einnehmen. Die Studie von Catlin et al. (2000) zeigte, dass selbst Spuren von Norsteroiden in rezeptfrei verkauften Produkten zu einem positiven Ergebnis auf einen Nandrolon-Metaboliten führen konnten. Die internationale Studie von Geyer et al. (2004) fand in einem Teil „gewöhnlicher“ Nahrungsergänzungen nicht deklarierte anabole Steroide.

Daher rät die Redaktion Sportlern, die einer Dopingkontrolle unterliegen, Nahrungsergänzungen zu wählen, die eine unabhängige Zertifizierung auf das Fehlen verbotener Substanzen durchlaufen haben, und die Kaufbelege aufzubewahren.

Man sollte bedenken: Diese Situationen erklären niedrige Metabolitenkonzentrationen, können aber eine Nandrolon-Gabe nicht „maskieren“. Die Isotopenanalyse bestimmt den synthetischen Ursprung der Substanz unabhängig davon, woher sie in den Körper gelangt ist.

Fazit der Redaktion

Der Stoffwechsel von Nandrolon-Phenylpropionat verläuft in drei Etappen: Esterhydrolyse, Gewebeumwandlungen (5-Alpha-Reduktion und Aromatisierung) und Lebermetabolismus mit anschließender Konjugation und Ausscheidung über den Urin.

Die Besonderheit von Nandrolon ist, dass sein 5-Alpha-reduziertes Produkt schwächer ist als das Ausgangsmolekül. Das unterscheidet es von Testosteron und erklärt teilweise das andere Nebenwirkungsprofil.

Die wichtigsten Urinmetaboliten sind 19-Norandrosteron und 19-Noretiocholanolon. Zu ihrer Beurteilung wendet die WADA Schwellenkonzentrationen und die Isotopenanalyse an, die es erlaubt, synthetisches Nandrolon vom natürlichen Hintergrund oder den Folgen einer Schwangerschaft zu unterscheiden.

Wir empfehlen außerdem unsere Beiträge über den rechtlichen Status von Nandrolon-Phenylpropionat in der Ukraine und der EU, über verunreinigte Nahrungsergänzungen als Quelle positiver Proben und darüber, wie man eine Fälschung von Nandrolon erkennt.

Literaturverzeichnis

1. Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001–1020.
2. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521.
3. Bricout V, Wright F. Update on nandrolone and norsteroids: how endogenous or xenobiotic are these substances? Eur J Appl Physiol. 2004;92(1–2):1–12.
4. Catlin DH, Leder BZ, Ahrens B, et al. Trace contamination of over-the-counter androstenedione and positive urine test results for a nandrolone metabolite. JAMA. 2000;284(20):2618–2621.
5. Geyer H, Parr MK, Mareck U, et al. Analysis of non-hormonal nutritional supplements for anabolic-androgenic steroids — results of an international study. Int J Sports Med. 2004;25(2):124–129.
6. World Anti-Doping Agency. Technical Document TD NA: Harmonization of analysis and reporting of 19-norsteroids related to nandrolone. Montreal: WADA; чинна редакція.
7. World Anti-Doping Agency. The Prohibited List. Montreal: WADA; чинна редакція.